Research


1 細胞増殖因子について
2 EGFファミリーの増殖因子と膜結合型増殖因子
3 HB-EGFについて
4 発生過程や成体におけるHB-EGFの役割
5 膜型から分泌型への転換の重要性
6 膜型から分泌型への転換機構
7 HB-EGFとがん
8 膜型HB-EGFと複合体を形成する分子群の解析
9 CD9およびテトラスパニンファミリー分子の解析
10 線虫を用いたテトラスパニンの遺伝学的解析
11 ジフテリア毒素とジフテリア毒素レセプター
12 HB-EGFを分子標的とした抗癌剤の開発GrowthFactor.htmlEGFfamily.htmlEGFfamily.htmlHB-EGF.htmlSheddinginvivo.htmlSheddinginvivo.htmlEctodomainShedding.htmlEctodomainShedding.htmlHB-EGFandCancer.htmlHB-EGFcomplex.htmlHB-EGFcomplex.htmlTetraspanins.htmlTetraspanins.htmlC.elegansTSP-15.htmlC.elegansTSP-15.htmlDiphtheriaToxin.htmlDiphtheriaToxin.htmlCRM197.htmlCRM197.htmlshapeimage_3_link_0shapeimage_3_link_1shapeimage_3_link_2shapeimage_3_link_3shapeimage_3_link_4shapeimage_3_link_5shapeimage_3_link_6shapeimage_3_link_7shapeimage_3_link_8shapeimage_3_link_9shapeimage_3_link_10shapeimage_3_link_11shapeimage_3_link_12shapeimage_3_link_13shapeimage_3_link_14shapeimage_3_link_15shapeimage_3_link_16shapeimage_3_link_17shapeimage_3_link_18shapeimage_3_link_19shapeimage_3_link_20
  1. 箇条書き項目 4. 発生過程や成体における HB-EGF の役割 こちらにも詳しい解説があります)


 形態形成の過程で、膜型 HB-EGF が何処でどのような時期に発現して、どのような役割を果たしているのか、非常に興味ある問題です。私たちは、遺伝子ターゲッティング法によって、個体における HB-EGF の役割を詳細に解析しています。以下に HB-EGF ノックアウトマウスの解析結果を紹介します。


<図4 HB-EGF ノックアウトマウスの心臓 (写真右)>

正常マウスの心臓 (写真左) と比べると、容積が著しく大きくなっています。


 私たちは、lox配列ではさまれたHB−EGF遺伝子を持つマウスに、CMVプロモーターによってCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスをかけ合わせて、ノックアウトマウスを作成しました。このマウスでは、発生初期にHB-EGF遺伝子が削除されるので、生まれてくるマウスは通常の方法で作出したノックアウトマウスと同様に扱うことができます。生まれたマウスの異常を調べたところ、HB−EGFノックアウトマウスは心臓弁の形態異常、心室の拡張、心筋細胞の肥大、ポンプ機能の低下が認められ、多くのマウスは胎生期、周産期に死亡しました(図4)。このことから、HB-EGFは、心臓の形成と維持にとって必須の因子であり、HB- EGFが欠損すると心不全などの重篤な疾患になることが解りました。


 HB-EGFは心臓以外の組織でも発現しています。HB−EGFノックアウトマウスの異常を詳細に調べていくと、肺の形成異常目蓋の形成、表皮の創傷治癒、受精卵の子宮内膜への着床などにも重要な働きをしていることが明らかになっています。


 EGFリセプターのファミリー(ErbBファミリー)には、EGFRの他にErbB2, ErbB3, ErbB4が知られています。作成したHB-EGFノックアウトマウスを材料にErbBファミリーの活性化状態を検討したところ、このマウスの心臓では ErbB2、ErbB4のリン酸化が減少しており、HB-EGFは、EGFRの活性化だけでなく、ErbB2やErbB4も関わった複合的な作用で、細胞内にシグナルを伝えていることが示唆されました。

 

 EGFRノックアウトマウスが致死的な表現型を示すのに対して、HB-EGFを除く、EGF、TGFa、amphiregulinなどのリガンド側のノックアウトはいずれも比較的軽微な異常しか示さないことから、HB-EGFはEGFファミリーのなかでも特異な因子であると考えられます。なぜHB-EGFが他の因子と異なるのか、いくつかの可能性が考えられますが、 ErbB2/ErbB4の活性化にHB-EGFが関与していること、に依るのかもしれません。(EM)



(関連文献)

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Heparin-binding EGF-like growth factor and ErbB signaling is essential for heart function.

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〜研究内容の紹介・4〜