Research


1 細胞増殖因子について
2 EGFファミリーの増殖因子と膜結合型増殖因子
3 HB-EGFについて
4 発生過程や成体におけるHB-EGFの役割
5 膜型から分泌型への転換の重要性
6 膜型から分泌型への転換機構
7 HB-EGFとがん
8 膜型HB-EGFと複合体を形成する分子群の解析
9 CD9およびテトラスパニンファミリー分子の解析
10 線虫を用いたテトラスパニンの遺伝学的解析
11 ジフテリア毒素とジフテリア毒素レセプター
12 HB-EGFを分子標的とした抗癌剤の開発GrowthFactor.htmlEGFfamily.htmlEGFfamily.htmlHB-EGFinvivo.htmlHB-EGFinvivo.htmlSheddinginvivo.htmlSheddinginvivo.htmlEctodomainShedding.htmlEctodomainShedding.htmlHB-EGFandCancer.htmlHB-EGFcomplex.htmlHB-EGFcomplex.htmlTetraspanins.htmlTetraspanins.htmlC.elegansTSP-15.htmlC.elegansTSP-15.htmlDiphtheriaToxin.htmlDiphtheriaToxin.htmlCRM197.htmlCRM197.htmlshapeimage_3_link_0shapeimage_3_link_1shapeimage_3_link_2shapeimage_3_link_3shapeimage_3_link_4shapeimage_3_link_5shapeimage_3_link_6shapeimage_3_link_7shapeimage_3_link_8shapeimage_3_link_9shapeimage_3_link_10shapeimage_3_link_11shapeimage_3_link_12shapeimage_3_link_13shapeimage_3_link_14shapeimage_3_link_15shapeimage_3_link_16shapeimage_3_link_17shapeimage_3_link_18shapeimage_3_link_19shapeimage_3_link_20
  1. 箇条書き項目 3. HB-EGF について こちらにも詳しい解説があります)


 HB-EGF は EGF ファミリーの増殖因子で、リセプターは EGF リセプターです。C 末端側で細胞膜に埋め込まれた膜蛋白質として合成され、細胞表面に運ばれます。この状態のものを膜結合型 HB-EGF (proHB-EGF) と呼んでいます(図3)。


 <図3 膜結合型 (pro)HB-EGF 分子のドメイン構造>


 proHB-EGFは、N末端からシグナル配列、プロ領域、ヘパリン結合ドメイン、EGF様ドメイン、ジャクスタメンブランドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインから構成されています。EGF 様ドメインは6つの保存されたシステイン残基を含み、この領域が増殖因子としての活性をもっています。

 膜結合型が細胞表面でプロテアーゼによって切断されると、EGF 様ドメインを含む細胞外ドメインが遊離され、分泌型 HB-EGF を生じます。分泌型は、表皮細胞、心筋細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージなど種々の組織、細胞より分泌され、細胞の増殖や分化、炎症反応などに関わっています。膜結合型は分泌型の前駆体であるだけでなく、膜結合型の状態でも生物活性を持っていると考えられていますが、膜に結合した HB-EGF と分泌型 HB-EGF では、機能が異なる可能性があります。例えば、ある種の細胞では、分泌型が増殖促進に働くのに対して、膜結合型は増殖抑制作用を示します。これについては、なぜ膜型と分泌型で異なった作用を示すのか、増殖が抑制された細胞ではどのようなシグナルが惹起されてその様な結果になるのか、など解析すべき興味深い問題が残されています。


 膜結合型がプロテアーゼによって切断されると、分泌型 HB-EGF を生じますが、同時に細胞膜側にHB-EGFの膜貫通ドメインと細胞質ドメインからなる「切り株」が残ります。この切り株にも生物活性があり、細胞の増殖や分化に影響を与えることがわかってきています。「切り株」がどのような生理活性を持っているのか、現在私たちの研究室でも研究を進めています。(EM)


(関連文献)

Mekada, E. and Iwamoto, R. (2008).

HB-EGF.

UCSD-Nature Molecule Pages. doi: 10.1038/mp.a002932.01.


Wang, X., Mizushima, H., Adachi, S., Ohishi, M., Iwamoto, R., and Mekada, E. (2006).

Cytoplasmic domain phosphorylation of heparin-binding EGF-like growth factor.

Cell Struct. Funct. 31, 15-27.


Takazaki R, Shishido Y, Iwamoto R, and Mekada E. (2004).

Suppression of the biological activities of the EGF-like domain by the heparin-binding domain of heparin-binding EGF-like growth factor.

J. Biol Chem. 279, 47335-47343.


Iwamoto, R. and Mekada E. (2000).

Heparin-binding EGF-like growth factor: a juxtacrine growth factor.

Cytokine & Growth Factor Reviews 11, 335-344.


Iwamoto, R., Handa, K. and Mekada, E. (1999)

Contact-dependent Growth Inhibition and Apoptosis of EGF Receptor-expressing Cells by the Membrane-anchored Form of Heparin-binding EGF-like Growth Factor.

J. Biol. Chem. 274, 25906-25912.

 
〜研究内容の紹介・3〜