Research


1 細胞増殖因子について
2 EGFファミリーの増殖因子と膜結合型増殖因子
3 HB-EGFについて
4 発生過程や成体におけるHB-EGFの役割
5 膜型から分泌型への転換の重要性
6 膜型から分泌型への転換機構
7 HB-EGFとがん
8 膜型HB-EGFと複合体を形成する分子群の解析
9 CD9およびテトラスパニンファミリー分子の解析
10 線虫を用いたテトラスパニンの遺伝学的解析
11 ジフテリア毒素とジフテリア毒素レセプター
12 HB-EGFを分子標的とした抗癌剤の開発GrowthFactor.htmlEGFfamily.htmlEGFfamily.htmlHB-EGF.htmlHB-EGFinvivo.htmlHB-EGFinvivo.htmlSheddinginvivo.htmlSheddinginvivo.htmlHB-EGFandCancer.htmlHB-EGFcomplex.htmlHB-EGFcomplex.htmlTetraspanins.htmlTetraspanins.htmlC.elegansTSP-15.htmlC.elegansTSP-15.htmlDiphtheriaToxin.htmlDiphtheriaToxin.htmlCRM197.htmlCRM197.htmlshapeimage_3_link_0shapeimage_3_link_1shapeimage_3_link_2shapeimage_3_link_3shapeimage_3_link_4shapeimage_3_link_5shapeimage_3_link_6shapeimage_3_link_7shapeimage_3_link_8shapeimage_3_link_9shapeimage_3_link_10shapeimage_3_link_11shapeimage_3_link_12shapeimage_3_link_13shapeimage_3_link_14shapeimage_3_link_15shapeimage_3_link_16shapeimage_3_link_17shapeimage_3_link_18shapeimage_3_link_19shapeimage_3_link_20
  1. 箇条書き項目 6. 膜型から分泌型への転換


 プロテインキナーゼ C (PKC) のアクチベーターである TPA は Ectodomain Shedding を強く誘導する物質として以前から知られています。このことは Ectodomain Shedding 機構に PKC を介した調節系が関与していることを意味しています。HB-EGF の場合もTPAによってEctodomain Shedding が誘導されます。 私たちはこの転換に、プロテインキナーゼ C の一種である PKC-δが関与することを明らかにしました(図5)。


<図5 proHB-EGF の Ectodomain Shedding>


 Ectodomain Shedding を誘導するのは TPA だけではありません。血清中に含まれる LPA(リゾフォスファチジン酸)や、 G蛋白共役型リセプターに結合する他の生理活性物質も HB-EGF の Ectodomain Shedding を誘導します。また、細胞にストレス反応を引き起こす刺激(UV、高浸透圧、代謝阻害剤等)もEctodomain Shedding を強く誘導します。 LPA やストレスによって誘導される HB-EGF の Ectodomain Shedding は、TPA 刺激で使われる経路とは異なるシグナル伝達系が利用されていることが明らかになっています。

 なぜ複数のシグナル系が必要なのか、どのように使い分けられているのか、まだよく分かりませんが、これまでの事実から Ectodomain Shedding が細胞外のプロテアーゼによって偶発的に切られて生じたものでなく、シグナル伝達系を介して複雑に制御された重要な現象であることはあきらかです。

 Ectodomain Shedding を誘導する刺激は、細胞内のシグナル伝達系を介して、細胞表面に存在するプロテアーゼを活性化し、分泌型HB-EGFを生成します。HB-EGFの切断に関与するプロテアーゼは何か、どのような機構でプロテアーゼが活性化されるのか、に関しては未だ統一的な答えはありません。プロテアーゼとしては、ADAM9, ADAM10, ADAM12, ADAM17, MMP7などが候補としてあげられています。今後 さらに詳しく解析していきたいと考えています。(EM)



(関連文献)

Takenobu, H., Yamazaki, A., Hirata, M., Umata, T., and Mekada, E. (2003).

The stress- and the inflammatory cytokine-induced ectodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor is mediated by p38 MAPK, distinct from TPA-induced and LPA-induced signaling cascades.

J. Biol. Chem. 278, 17255-17262.


Umata, T., Hirata, M., Takahashi, T., Ryu, F., Shida, S., Takahashi, Y., Tsuneoka, M., Miura, Y., Masuda, M., Horiguchi, Y., and Mekada, E. (2001).

A dual signaling cascade that regulates the ectodomain shedding of HB-EGF.

J. Biol. Chem. 276, 30475-30482.


Hirata, M., Umata, T., Takahashi, T., Ohnuma, M., Miura, Y., Iwamoto R., and Mekada, E. (2001).

Identification of serum factor inducing ectodomain shedding of proHB-EGF and studies of non-cleavable mutants of proHB-EGF.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 282, 915-922.


Izumi, Y., Hirata, M., Hasuwa, H., Iwamoto, R., Umata, T., Miyado, K., Tamai, Y., Kurisaki, T., Sehara-Fujisawa, A., Ohno, S. and Mekada, E. (1998)

A metalloprotease-disintegrin, MDC9/Meltrin-gamma/ADAM9, and PKC-delta are involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor.

EMBO J. 17: 7260-7272.

 
〜研究内容の紹介・6〜