1 細胞増殖因子について
2 EGFファミリーの増殖因子と膜結合型増殖因子
3 HB-EGFについて
4 発生過程や成体におけるHB-EGFの役割
5 膜型から分泌型への転換の重要性
6 膜型から分泌型への転換機構
7 HB-EGFとがん
8 膜型HB-EGFと複合体を形成する分子群の解析
9 CD9およびテトラスパニンファミリー分子の解析
10 線虫を用いたテトラスパニンの遺伝学的解析
11 ジフテリア毒素とジフテリア毒素レセプター
12 HB-EGFを分子標的とした抗癌剤の開発GrowthFactor.htmlEGFfamily.htmlEGFfamily.htmlHB-EGF.htmlHB-EGFinvivo.htmlHB-EGFinvivo.htmlSheddinginvivo.htmlSheddinginvivo.htmlEctodomainShedding.htmlEctodomainShedding.htmlHB-EGFandCancer.htmlHB-EGFcomplex.htmlHB-EGFcomplex.htmlTetraspanins.htmlTetraspanins.htmlC.elegansTSP-15.htmlC.elegansTSP-15.htmlDiphtheriaToxin.htmlDiphtheriaToxin.htmlshapeimage_1_link_0shapeimage_1_link_1shapeimage_1_link_2shapeimage_1_link_3shapeimage_1_link_4shapeimage_1_link_5shapeimage_1_link_6shapeimage_1_link_7shapeimage_1_link_8shapeimage_1_link_9shapeimage_1_link_10shapeimage_1_link_11shapeimage_1_link_12shapeimage_1_link_13shapeimage_1_link_14shapeimage_1_link_15shapeimage_1_link_16shapeimage_1_link_17shapeimage_1_link_18shapeimage_1_link_19shapeimage_1_link_20
Research
  1. 箇条書き項目 12. HB-EGFを分子標的とする抗癌剤の開発


 HB-EGFがある種の癌で高発現していて、癌治療の分子標的として有望であることはすでに説明しました。またジフテリア毒素がHB-EGFに結合することもすでに述べました。HB-EGFはそのEGFドメインでEGF受容体と結合しますが、ジフテリア毒素が結合するのもHB-EGFのEGFドメインです。その結果、ジフテリア毒素がHB-EGFに結合すると、HB-EGFはEGF受容体に結合できなくなり、細胞増殖活性を失
います。ジフテリア毒素の変異体にCRM197というものがあります。CRM197はフラグメント A部分に変異があり無毒(注)ですが、HB-EGFに結合する活性は野生型毒素と同じです。したがってCRM197にもHB-EGFの細胞増殖活性を抑制する作用があり(図13)、これをHB-EGFを標的とする抗癌剤として使用できないかと考えました。また実際にヌードマウスを用いた薬効試験を行ったところ、CRM197が腫瘍増殖を顕著に抑制したことから、CRM197を有効成分とするHB-EGF阻害薬BK-UM(図14)の開発を始めました。

(注:実際には野生型の100万分の1程度の活性が残っています)


<図13 CRM197によるHB-EGF細胞増殖活性の阻害>

 


医薬品の開発は、基礎研究とは全く異なるもので、私たちが通常経験しない困難が伴いますが、文科省がんトランスレーショナル事業、橋渡し研究推進事業による資金援助と(財)阪大微生物病研究会の協力で、これまで順調に研究が進んできました。薬理薬効試験、毒性試験などの非臨床試験に続いて、平成19年12月から卵巣癌患者さんを対象とした第1相の臨床試験を実施し、平成23年2月に無事終了しました。実施した第1相臨床試験では、今後の開発を阻害するような毒性は認められず、またBK-UMの投与によって腹水中のHB-EGF値の減少、腫瘍マーカーの減少、臨床症状の改善などが認められ、さらなる開発を進めることになりました。その後、第2相臨床試験を実施するための準備を進めてきましたが、ようやく今年(平成25年)5月15日より第2相臨床試験を開始しました。今回の試験は、再発卵巣癌の患者様を対象に、全国5施設(北大、東北大、東大医科研、阪大、福岡大)で行います。第1相臨床試験は毒性の有無や投与量の決定が主目的で有効性を科学的に明らかにするよ
うにはデザインされていませんでしたが、今回の臨床試験ではBK-UMが抗癌剤として有効であるかどうかを見極めることを大きな目的としています。この試験でよい結果が出れば、最終的にBK-UMを新規の抗癌剤として製品化したいと考えています。また、これが成功すれば、大学発の新規抗癌剤になるものと大いに期待しています。


 

                                      <図14 開発段階のCRM197製剤BK-UM>


(関連文献)

Miyamoto, S., Iwamoto, R., Furuya, A., Takahashi, K., Sasaki, Y., Ando, H., Yotsumoto, F., Yoneda, T., Hamaoka, M., Yagi, H., Murakami, T., Hori, S., Shitara, K. and Mekada, E. (2011).

A novel anti-human HB-EGF monoclonal antibody with multiple anti-tumor mechanisms against ovarian cancer cells.

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Anti-human HB-EGF monoclonal antibodies inhibiting ectodomain shedding of HB-EGF and diphtheria toxin binding. 

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Synergistic anti-tumor effect of paclitaxel with CRM197, an inhibitor of HB-EGF, in ovarian cancer.

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Biochem. Biophys. Res. Commun. 365, 555-561.


Kageyama, T., Ohishi, M., Miyamoto, S., Iwamoto, R. and Mekada, E. (2007).

Diphtheria toxin mutant CRM197 possesses weak EF2-ADP-ribosyl activity that potentiates its anti-tumorigenic activity.

J. Biochem. 142, 95-104.


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Cancer Sci. 97, 341-347. Review.

 
〜研究内容の紹介・12〜